www.cleanrooms.ru/Архив/2015/3/2015 (55) июль-сентябрь

Обновление правил GMP

Квартальные события | 3/2015 (55) июль-сентябрь

     Этот материал долго ждал своего завершения. Европейские правила GMP популярны не только в странах Европейского Союза, и у их соседей, они известны и уважаемы во всем мире. Многие возносят эти правила до небес, кто-то, наоборот, их критикует, иногда по делу, иногда нет. Одно можно сказать: европейские правила GMP - это визитная карточка всей мировой фармацевтической промышленности. Еще в 2007 году именно эти правила легли в основу гармонизации нормативов Р1С/Б. Естественно, понятен интерес к их новому облику.

     Правила никогда не стоят на месте. Правила всегда изменяются. Иногда идут впереди бизнеса, иногда его догоняют. Специально для наших читателей подготовлен аналитический обзор новых изменений европейских правил GMP. Обзор разделен на три статьи. Первая посвящена краткому анализу обновленных версий Глав 3, 5 и 8 Части 1 GMR которые вступили в действие с 1 марта 2015 года. Во второй статье представлен анализ новой версии самого популярного элемента GMP - Приложения 15, квалификация и валидация, которое вступает в действие 1 октября 2015 года.

     Третья, последняя статья, посвящена деталям нового подхода к валидации очистки.

Глава 3. I Помещения и оборудование

     В эту главу включено единственное изменение, относящееся к пункту 3.6, который изложен в новой редакции. Сходу это может ввести в заблуждение, мол внесено всего лишь небольшое обновление. Однако это совсем не так. Именно этот пункт является ключевым во всей третьей главе GMP, именно в нем оригинальная, англоязычная версия правил единственный раз по стандарту использует оборот «must» (должен), в то время как в остальном тексте GMP используется только «should» (следует). Очевидно, тем самым авторы правил когда-то решили подчеркнуть особую важность и ответственность по предотвращению загрязнений при производстве сильнодействующих препаратов.

     Предыдущая редакция пункта 3.6 по своей сути призывала использовать выделенные технические средства только тогда, когда дело доходит до производства пенициллинов, биологических препаратов, антибиотиков, гормонов, цитостатиков и других сильнодействующих препаратов. Связано это с тем, что пациенту может быть нанесен вред даже из-за мизерного перекрестного загрязнения, например, пенициллином, который может вызывать серьезные аллергические реакции у многих людей. Тем не менее отмечалось, что если производитель предпримет особые меры предосторожности и проведет валидацию, это позволит ему использовать принцип производственных кампаний. То есть все же допускалось совмещение производства сильнодействующих препаратов с препаратами обычной номенклатуры.

     В новой версии пункт 3.6 звучит так: «Необходимо обеспечить предотвращение перекрестного загрязнения любых лекарственных препаратов на этапах проектирования и эксплуатации производственных помещений. Предпринимаемые меры должны быть соизмеримы с идентифицированными рисками. Для оценки рисков и создания программы удержания их под контролем необходимо использовать принципы управления рисками для качества. В зависимости от уровня риска могут потребоваться выделенные помещения и оборудование для проведения производственных и/или упаковочных операций, что позволит контролировать риск возможного перекрестного загрязнения некоторыми лекарственными средствами.

     Необходимо выделять отдельные производственные участки, если лекарственный препарат представляет собой риск:

i. который не может контролироваться надлежащим образом организационными и/или техническими мерами, или

ii. научные данные токсикологической оценки не подтверждают возможность удержания риска под контролем (например, сильно сенсибилизирующие препараты с аллергенным потенциалом, такие как беталактамы), или

iii. соответствующие пределы остаточных количеств, полученные путем токсикологической оценки, не могут быть определены с помощью валидирован- ного аналитического метода.

     Дельнейшие указания приведены в Главе 5 и в Приложениях 2, 3, 4, 5 и 6 GMP».

     С одной стороны стало лучше. Производителям предоставлена большая свобода. Глагол «must» уже не используется, требование стало более детализированным и логичным. Даже есть ответ на вопрос почему некоторые препараты должны изготавливаться на выделенных мощностях. Вслед за неудачной попыткой установить исчерпывающий перечень опасных лекарственных препаратов, который определялся документом ЕМЕА 02-009-00086, уходит в прошлое даже перечень фармакологических групп, требующих выделенного производства. Теперь GMP предлагает перед принятием решения о возможности выпуска препарата на совмещенной схеме официально проводить документированную оценку риска. Если не получается продемонстрировать, что отсутствует риск возникновения побочных реакций у пациента из-за перекрестного загрязнения препарата, тогда нужно использовать выделенные производственные мощности.

     С другой стороны, остается несколько нерешенных моментов. В новой редакции так и нет ответа на вопрос, что считать приемлемым с позиции «выделенные мощности» - это отдельное оборудование на одном участке, или отдельный производственный участок, а может отдельное здание или даже другая производственная площадка. Понятно, что меры должны быть соразмерны величине вероятного риска для качества; понятно, что они могут быть различными: индивидуальные съемные части, одноразовые расходные материалы (одежда, пробоотборники, контейнеры для полупродуктов и др.), введение ограничений на параллельное производство для ряда препаратов и др. Сложности в другом. Этот вопрос так и остается субъективным решением, а значит сопряжен с регуляторными рисками. Предприятие может считать, что способно удержать все значимые риски под контролем, а инспектор - что такие мероприятия не убедительны и надежных гарантий не дают.

     Есть еще один аспект. Введение в расчет токсикологической оценки (3.6, 5.20) уже само по себе допускает перекрестное загрязнение как таковое. В GMP и ранее была норма, косвенно предполагающая возможность перекрестного загрязнения - это пункт 5.18: «... Степень риска зависит от типа загрязнения и продукции, которая может подвергнуться такому загрязнению.». Понятно, что нужно создать условия, в которых возможность перекрестного загрязнения будет сведена к минимуму, однако нельзя обеспечить абсолютный ноль. И плохо, что ответ на вопрос «Что делать?» при выявлении факта некритичного перекрестного загрязнения так и остается в GMP нераскрытым.

Глава 5. | Производство

     Изменения в новой версии Главы 5 европейских правил GMP коснулись четырех областей:

  • предотвращение перекрестного загрязнения,
  • контроль и утверждение поставщиков,
  • тестирование поступающих материалов, и
  • уведомление регуляторного органа при потенциальной дефектуре продукции на рынке.

Предотвращение перекрестного загрязнения

     Этот раздел (5.17-5.22) значительно дополнен требованиями по предотвращению перекрестного загрязнения с многочисленными упоминаниями о необходимости оценки рисков и правильного выполнения производственных операций. Раздел дополняет требования, озвученные в Главе 3 по отношению к выделению производства и использованию закрытых систем. Включены также обширные сведения о технических и организационных мерах для предотвращения или снижения перекрестного загрязнения. Технические меры включают в себя использование выделенных средств, барьеров и закрытых систем, а также организационные меры по использованию оборудования по принципу кампаний, требования к одежде и очистку.

Контроль и утверждение поставщиков

     В этот раздел (5.27-5.30) внесены достаточно серьезные изменения. Многие эксперты всегда говорили о слабости предыдущей его редакции, особенно в части работы с одобренными поставщиками без указания на приемлемые инструменты их одобрения и без упоминания слова «аудит». Производитель лекарственных препаратов несет ответственность за выбор, оценку, квалификацию, одобрение и последующий мониторинг поставщиков (включая производителей) используемого сырья и упаковочных материалов. Упоминается, что уровень надзора должен быть пропорционален категории риска для качества, с учетом назначения субстанции, ее природы, технологии получения, логистической цепочки и даже условий хранения.

     В новой версии гораздо больше деталей, в том числе впервые для ЕС внесено официальное требование о проведении аудита производителей и дистрибьюторов активных фармацевтических субстанций. Теперь необходимо оценивать способность поставщика АФС соблюдать все действующие нормативные требования. Отдельный акцент сделан на необходимости уделить внимание возможности перекрестного загрязнения на этапах производства субстанции. Продолжительность и масштаб аудита должны определяться, исходя из объема полной и тщательной оценки соответствия GMP. При этом аудит может быть проведен самостоятельно или с помощью организации, действующей от имени покупателя АФС. Результаты аудита должны оформляться в виде отчета, в котором четко обозначены все выявленные нарушения.

     Соответственно, периодичность и глубину последующих аудитов поставщиков необходимо определять, используя методологию управления рисками для качества.

     Также включено требование о проведении контроля поставщиков вспомогательных веществ, хотя и нет официального требования проводить у них аудит. Некоторые вспомогательные ингредиенты очевидно должны контролироваться более тщательно и, для выбора приоритетов, уже традиционно для обновляемого GMP, предложено использовать методологию оценки рисков для качества. Для этих целей могут использоваться руководящие указания Еврокомиссии «Guidelines on the formalized risk assessment for ascertaining the appropriate Good Manufacturing Practice for excipients of medicinal products for human use».

Тестирование поступающего сырья

     В пунктах 5.35-5.36 также содержится несколько новых требований. Они не распространяются на технические детали, описанные в Главе 6 по контролю качества, но дают больше указаний по обоснованию объема выборки, содержат указания по использованию сертификатов анализа и упоминание аудита поставщиков при рассмотрении материалов.

     Отдельный акцент сделан на том, что производители готовой продукции отвечают за контроль качества поступающего сырья и упаковочных материалов в объеме, предусмотренном спецификациями, которые включены в регистрационном досье. При этом впервые официально признан тот факт, что входной контроль может быть заменен частично или полностью признанием результатов испытаний, проведенных одобренным производителем сырья и/или упаковочных материалов. Единственным обязательным показателем входного контроля, который нужно выполнять для каждой поступающей серии, остается проверка подлинности субстанции согласно Приложению 8 GMP.

     На самом деле в такой либерилизации требований GMP нет новизны. Сокращение объема входного контроля на основании аудита производителя и последующего накопленного опыта совместной работы применяется в мировой фармацевтической отрасли уже два десятилетия. Однако всегда это было сопряжено с регуляторным риском из плоскости «нравится/не нравится» инспектору. Теперь же правила GMP официально разрешают частичный или полный отказ от входного контроля при условии надлежащего документального оформления.

Уведомление регуляторного органа при потенциальной дефектуре продукции на рынке

     Этот последний раздел (5.71) впервые вводит необходимость направлять предупреждение в регуляторный орган, если у производителя возникают сложности по поставкам лекарственных препаратов. Очевидно, это требование становится более актуальным, когда на рынке нет альтернативы или когда производство идет в рамках выполнения контрактных обязательств по государственным закупкам. Все-таки приятно видеть, что своевременное обеспечение потребителя лекарственными препаратами становится обязательным требованием GMP.

Глава 8. | Претензии, дефекты качества и отзыв продукта

     Первое и самое очевидное изменение можно отметить сразу - изменилось название главы. Вроде бы, какая разница, однако это отражает более широкие возможности и делает акцент не только на претензиях, но и на дефектах выпускаемой продукции.

     Новая редакция этой главы GMP полностью переписана. Объем увеличился вдвое - с шестнадцати до тридцати одного пункта. Новые требования охватывают использование принципов управления рисками, необходимость установления первопричины возникающих проблем и принятия корректирующих и предупреждающих действий (САРА), достаточных для их устранения. В этом плане новый текст главы следует за логикой первой главы Части 1 GMP, обновленной в 2013 году, и руководящих указаний ICH Q10, включенных в Часть 3 GMP. Объем дублирования отдельных положений из других глав GMP наводит на мысль, что написана восьмая глава с перспективой создания самостоятельного документа.

Принцип

     Расширено описание. Теперь преамбула содержит требование по информированию регуляторного органа, если у производителя есть вероятность сбоя поставок производимых лекарственных препаратов по причине ненадлежащего производства, выявления дефекта качества, обнаружении фальсификата или другие серьезные проблемы с качеством. Включены указания по необходимости уточнения ролей и ответственности, если предполагается передача работ на аутсорсинг.

Персонал и Организация

     Это совершенно новый раздел для этой главы. Все требования к персоналу и организационной модели предприятия изложены в Главе 2 и отдельных приложениях GMP. Здесь же идет некое дублирование: пункты 8.1-8.4 охватывают подготовку и опыт тех, кто участвует в принятии решений, связанных с претензиями, дефектами качества, отзывом продукции. Также есть требование по привлечению достаточного количества квалифицированного персонала и ресурсов для решения необходимых вопросов. Если решения принимаются централизовано с помощью функциональных групп (что характерно для транснациональных компаний), то это не должно приводить к каким-либо задержкам при принятии любых решений на производственной площадке. Остается акцент на том, что эти люди должны быть независимы от коммерческой службы (продажи, маркетинг). Это важно для возможности принимать бескомпромиссные для качества решения.

     Также появился акцент на целесообразности привлечения многопрофильной команды для решения сложных проблем. Ожидается, что это позволит улучшить качество расследования.

Обработка и рассмотрение претензий, в том числе возможных дефектов качества

     Этот раздел похож на свою предыдущую версию, однако значительно расширен в направлении возможных дефектов продукции.

     Наиболее значимым изменением является пункт 8.9, который имеет больше деталей по расследованию дефектов качества. К ним относятся:

  • описание зарегистрированного дефекта качества;
  • определение его серьезности;
  • анализ необходимости запроса дефектных образцов или возврата дефектной продукции от предъявителя претензии и/или каких-либо действий;
  • оценка рисков (связанных с дефектом качества), расчет приоритетности риска по тяжести вреда и вероятности его появления;
  • ответы на вопросы: «Что дальше делать?, «Что делать, чтобы впредь такого не случалось?», процесс принятия решения, вплоть до отзыва продукции;
  • оценка влияния отзыва на соблюдение обязательств по поставкам;
  • внутренние и внешние коммуникации по дефекту;
  • выявление причин дефекта, потребности в САРА.

Расследование и принятие решений

     Этот новый раздел дает краткие указания по расследованию и принятию соответствующих решений. Заявляется, что сперва нужно собрать всю доступную информацию, оценить вероятные риски и радиус «зоны бедствия», на основании чего в последующем принимать решения о необходимых действиях по устранению проблемы и недопущению ее возникновения в будущем.

     Также как и в Главе 1 GMP снова сделан акцент на том, что если результаты расследования не обеспечивают сбора полной информации, ее недостаток нужно компенсировать документированной оценкой риска. Отдельный акцент сделан на том, что, принимая решения, нужно оценивать возможное влияние выявленной проблемы на другие серии или даже другие препараты.

     Пункт 8.14 заявляет необходимость документировать все решения и предпринимаемые меры. В последние два года это вообще считается реальной проблемой для фармацевтических предприятий. Многие до сих пор не могут на практике наладить надежное протоколирование расследования, его результатов и объема собранных фактов, достаточности принимаемых решений.

Анализ первопричины, корректирующие и предупреждающие действия

     Это новый раздел для этой главы. Очевидно, его задача - принять эстафету от Главы 1 GMP по администрированию корректирующих и предупреждающих действий. Первые два пункта (8.16 и 8.17), охватывающие «соответствующий уровень анализа первопричин» и «там, где подозревается человеческая ошибка ... это должно быть официально установлено и необходимо соблюдать осторожность с тем, чтобы гарантировать, что процесс, процедурные или системные ошибки не были упущены из вида» практически дублируют пункт 1.4(хiv) Главы 1 GMP. В этом плане авторы текста снова делают акцент на важности устранения именно причин возникших несоответствий. Известная ведь задача: «Нужно не виновных искать, а тщательно разбираться с первопричинами».

Отзыв продукции и другие возможные действия по снижению риска

     Этот раздел (8.20-8.31) имеет сходство с предыдущей редакцией, однако уже из измененного названия очевидно, что имеется больше возможностей. В отличие от предыдущей версии сейчас здесь упоминаются клинические исследования. Также включено требование учитывать влияние любого отзыва на поставки лекарственных препаратов по действующим обязательствам с возможным информированием регуляторного органа при возникновении проблем. Добавлена возможность помимо отзыва оформлять отдельные информационные листовки для медицинских работников по использованию потенциально дефектной продукции. Однако предварительно их текст необходимо согласовывать с национальным регуляторным органом. Сохранилось требование подтверждать эффективность процедуры отзыва, в том числе посредством имитации отзыва. Такое требование было и в предыдущей версии, но в менее явном виде.

< вернуться назад