Будущее валидации

Будущее валидации

        Ситуация в мире резко изменилась, но, несмотря на это, можно с уверенностью полагать, что общую тенденцию на цифровизацию уже ничто не остановит. Однако цель данной статьи – не построение прогнозов, а рассмотрение объективного базиса, имеющегося в фармацевтической отрасли в настоящий момент.

        Количество GxP-данных возрастает очень заметно. Например, при валидации процесса, независимо от того, выбираем мы концепцию QbD или не выбираем, обязательно должны определить CQAs (Critical Quality Attributes - критические показатели качества), CPPs (Сritical Process Parameters - критические параметры процесса). И в любом случае мы обязаны обеспечить внятную стратегию контроля – иначе продолжающаяся верификация в ходе жизненного цикла превратится в «хождение по мукам». Токсикологическая оценка в случае валидации очистки – это тоже внушительный объем работы и анализ большого количества данных. Разумеется, вопрос управления этими данными прогнозируемо становится одним из самых актуальных.

        У всех на слуху достаточно популярный подход Pharma 4.0, основанный на Industry 4.0 [1]. Он понемногу перестает быть необычным, хотя на многих предприятиях все еще пугают (напрасно) цифровыми двойниками, блокчейном или промышленным интернетом вещей (IoT- Internet of Things). Вместе с тем системы класса ERP, WMS, EDMS, LIMS[1] уже стали повседневностью. Многие фармацевтические компании, если и не внедрили какую-либо из этих систем, то, во всяком случае либо активно рассматривают такую возможность, либо находятся на этапе разработки и внедрения. А это уверенный шаг в направлении Pharma 4.0.

        В то же время нас продолжают окружать некоторые артефакты прошлого. Мы вручную заполняем протоколы производства (часто с ошибками и постфактум), протоколы испытаний в лаборатории (тоже не безошибочно и часто не с первого раза). Это все насмешка над принципами целостности данных. Ни для кого не секрет, что в той же лаборатории (если в ней не внедрены системы LIMS) мы уже давно используем сервисы «под столом» – как минимум электронные таблицы MS Excel, потому что расчет однородности массы таблеток или однородности массы капсул (не говоря уже о подсчете площадей хроматографических пиков или оптической плотности) по факту никто не выполняет на калькуляторе, даже если это декларируется инспектору/аудитору.

        Что заставляет зачастую держать эти сервисы «под столом»? Это бремя необходимости их валидировать. Хотя те же электронные таблицы MS Excel относительно просто легитимировать через валидацию. Существуют достаточно хорошие лаконичные методические указания, объясняющие как это сделать без превышения рабочей нагрузки (overfunctioning), без избыточных шагов и перегруженности документами [2][3][4][5]. FDA развивает подход CSV (Computerised System Validation) в т.н. CSA (Computers System Assurance). На рис. 1 показаны основные отличия CSA от CSV: если подход CSV сфокусирован на усложненном документировании, то подход CSA – на областях, действительно влияющих на безопасность пациентов и качество лекарственных средств.

Рис. 1. Сравнение подходов CSV и CSA

        Во всем мире остро ощущается отторжение валидации из-за избыточных шагов при ее выполнении и необходимости вести множество документов. [3] Достаточно давно занимаясь валидацией, могу сформулировать два крамольных тезиса:

1. валидация не формирует добавочную ценность сама по себе (в отрыве от комплекса бизнес-процессов современного фармацевтического производства в целом);
2. не нужно подвергаться профессиональной деформации и стремиться отвалидировать все возможное.

        Не дерзко ли? На этот счет можно привести прямую цитату Боба МакДауэлла (Bob McDowall), британского эксперта, члена редколлегии ISPE GAMP, специалиста предметной области с более чем 35-летним стажем в сфере валидации компьютеризированных систем, преимущественно в лабораторно-аналитическом сегменте:

Computerized system validation (CSV) has an uninspiring reputation for being a slow, no-value-added activity that only wastes time and delays the implementation of new software. Is that an accurate portrayal? As somebody who has been involved with CSV for over 35 years, I would say it depends. Here are two CSV examples, one in which using CSV is sublime and another in which using CSV is ridiculous. [5]

Валидация компьютеризированных систем (CSV) получила репутацию занудной, медленной, не формирующей добавочной ценности деятельности, которая только тратит впустую время и приводит к задержке внедрения новых программных продуктов. Так ли это? Как человек, занимающийся CSV свыше 35 лет, я отвечу, что это зависит от ситуации. Есть два примера CSV, один из которых можно назвать сублимированным (т.е. не имеющим ничего лишнего -– прим. перев.), а второй – несуразным (когда усилия несоразмерны цели – прим. перев.).

        Пример сублимированного подхода (sublime example) [5]: картирование и улучшение процесса, для которого написаны требования в отношении целевого использования. После этого следует провести эффективное управление рисками, в ходе которого важно дать научное обоснование, логическое объяснение: почему мы тестируем одни функции и не тестируем другие. Грубо говоря, это сравнение на весах стоимости соответствия и стоимости несоответствия.

        Пример несуразного подхода (ridiculous example) [5]: компания имеет ко всему единый подход (one-size-fits-all) в рамках CSV. Теряются время и ресурсы, если корпоративная стандартная операционная процедура (СОП) обязывает написать непременно три спецификации (требования пользователя, функциональная и проектная), но целевое предназначение УФ-спектрофотометра – это измерение абсорбции образцов на одной или двух длинах волн. Детальная оценка рисков усугубляет проблему деятельности без добавочной ценности, что дополняется требованием наличия детальных инструкций тестирования, выполнение которых должно подтверждаться множеством скриншотов, отражающих каждый шаг.

        Единый подход ко всему недостаточно гибок, чтобы соответствовать каждому конкретному целевому применению, и обрекает регулируемые компании на множество бумажной документации. Очевидно, что в этой связи CSV имеет плохую репутацию. Вместо здравого смысла и бизнес-выгоды, генерируемой каждой конкретной компьютеризированной системой, CSV в ее негибком воплощении в сочетании с ультраконсервативной природой фармацевтической промышленности дает на выходе старомодный, несовременный подход.

        Как можно и нужно бороться с экстенсивностью на местах? Очень просто. В практике валидации при аудитах процессов часто обнаруживаются тонны «замусоренной» активности. Образно говоря, при проверке наличия записи в журнале учета журналов обнаруживаются стремление зарегистрировать каждое действие, массовое дублирование информации, из-за чего повышается риск ее рассинхронизации, и т.п. Что такое целостность данных? Интегрально это возможность реконструировать GxP-деятельность. Исходя из этого, неизменяемой записи в аудиторском следе вполне достаточно – не нужен скрин-шот каждого меню для подтверждения выполнения теста. Разумеется, внимание нужно уделить самому аудиторскому следу и его настройкам, чтобы он содержал всю необходимую информацию и был активированным. Достаточно распечатки со стерилизатора, которую можно сравнить с отчетом измерительной системы. Не нужно в дополнительные бланки и выводы переписывать, копировать (часто ошибаясь при этом) расчетные значения F₀, время выравнивания, мгновенные разницы температуры, если они уже сформированы в отчетах валидированных, коммерчески доступных систем. Это первые пришедшие на ум примеры.

        Разумеется, уже достаточно давно развиты такие сервисы, как kneat [6]. Имеется информация о том, что компания Ellab тоже планирует интегрировать свои информационные решения с такими, полностью безбумажными, валидационными системами. Это будет реализовывать полностью безбумажный процесс создания протоколов и отчетов о валидации.

        В упрощенном варианте может быть предложен уже давно имеющийся в распоряжении функционал MS Office. В частности, средствами MS Word (меню «Разработчик») можно внести интерактивные элементы: поля ввода, выпадающие списки, выбор даты, вставка изображений, чек-боксы и т.п. При этом данные элементы после утверждения бланков в составе протокола валидации можно заблокировать при помощи пароля и оставить активными только выделенные элементы. Так будет подтверждена консервация регламентирующего документа, включая процедуры его согласования и утверждения. В утвержденный документ внести «незаметные» изменения невозможно. Понятно, что пароли можно взломать, но это возможно практически повсеместно. Вместе с тем защита паролем – вполне признанный инструмент, исключающий массовые манипуляции. Тем более что он может быть применен в сочетании с другими средствами управления. Заполняемый бланк по мере заполнения будет трансформироваться в регистрирующий документ (в терминах главы 4 GMP) (см. примеры рис. 2). Выделенные желтым элементы доступны для заполнения и изменения, остальные – «высечены в камне», т.е. после утверждения протокола уже невозможно сменить критерий приемлемости, порядок выполнения. Вы можете только внести результаты выполнения теста, сделать примечание или дать развернутый комментарий (рис. 2 А).

А)

Б)

Рисунок 2. Авторский пример шаблона бланка, заполняемого с использованием функционала меню «Разработчик» MS Word с выборочной защитой ячеек паролем: А) заполнение бланка, Б) заключение по тесту

        Вместе с тем в заключительной части такого бланка пользователь может выбрать исход (Соответствует / Не соответствует) указать ФИО выполнившего тест и дату выполнения. При этом распечатку подписывают от руки, а дата печати будет фиксироваться встроенными средствами MS Word (недоступна к изменению, т.к. в меню для разработчика это будут запретные зоны, т.е. элементы (кроме выделенных желтым) недоступны для редактирования). И, завершая вопрос о целостности данных при таком «лайтовом» варианте, следует указать, что если организовать работу в экосистеме MS Microsoft и сохранять такие бланки на OneDrive – это будет услуга вида XaaS. Это означает, что будут временная отметка по сохраненным файлам и их версиям, без возможности их модификации конечным пользователем. Разумеется, подобные решения могут быть выстроены и на других системах, менее распространенных.

        Именно такая технологичность, что показано на простом и доступном примере, может избавить от «вороха» бумаги, избыточных процессов, исключить «сервисы под столом» и упоминание о черновиках.

        Лично мною проверено, что толковый отчет о квалификации парового стерилизатора (в данном случае конкретный объект не столь важен, так как принцип более-менее универсален) может быть сформирован на 90 % в ходе выполнения испытаний. Для этого бланк предшествующего цикла заполняется по мере выполнения последующего непосредственно в чистых помещениях на ноутбуке измерительной системы (который в любом случае находится в чистых помещениях, так как современные измерительные системы работают только совместно со своим ПО – никто не переносит логгеры для считывания и перепрошивки через шлюзы, особенно при квалификации депирогенизационных туннелей, где, кроме того, термобарьеры необходимо переснаряжать по месту проведения испытаний). Это означает радикальное снижение последующих офисных трудозатрат на формирование итогового отчета – по сути нужно было только подождать завершения инкубации биологических индикаторов (или испытаний с бактериальными эндотоксинами), внести эти результаты и финализировать выводы. Важно, что суть выводов и эффективность процесса стерилизации (депирогенизации) при этом никак не изменялась, а вот ресурс (человекодни) высвобождался существенно.

        Хотелось бы добавить свое мнение: целостность данных на бумажных носителях – это в значительной степени утопия. Доказать многие аспекты без графологической экспертизы попросту нельзя, и почти всегда есть маневр для манипуляции данными. При грамотно выстроенных процессах и сопровождающих эти процессы электронных документах, отражающих порядок реально выполняемых действий (workflow), можно претендовать как на построение непротиворечивых систем, так и на реализацию валидации без большого количества рутинных шагов с ручным заполнением множества бланков.  реализацию валидации с «человеческим лицом». Это формирует уверенность в целевой пригодности той или иной системы или единицы оборудования. Цифровая трансформация отрасли будет только усиливать и развивать данные подходы.

Список литературных источников

1. https://www.sap.com/cis/insights/what-is-industry-4-0.html.
2. PA/PH/OMCL (08) 87 R6 ALIDATION OF COMPUTERISED SYSTEMS ANNEX 1 – VALIDATION OF EXCEL SPREADSHEETS.
3. https://ispe.org/pharmaceutical-engineering/march-april-2021/history-future-validation.
4. https://ispe.org/pharmaceutical-engineering/transitioning-csv-csa-factors-life-science-organizations-need-consider.
5. https://www.spectroscopyonline.com/view/does-csa-mean-complete-stupidity-assured-.
6. https://kneat.com/.

Скачать статью в .pdf-формате