www.cleanrooms.ru/Архив/2021/4/2021 (84) июль-август

Компоненты эффективной стратегии предварительной квалификации дезинфицирующих средств

Мариана Брена, Майкл Мрвос, Кристофер Паркер

ЧИСТЫЙ БАРЬЕР | 4/2021 (84) июль-август

Компоненты эффективной стратегии предварительной квалификации дезинфицирующих средств

       

        Микробиологический контроль на фармацевтических предприятиях необходим для обеспечения производства безопасных и высококачественных лекарств, а важными компонентами любой стратегии микробиологического контроля являются процедуры очистки, разработанные специально для удаления возможных микробных загрязнений.

 

        Производители тратят много времени и средств на исследования, разработку, а также на повышение эффективности производственных процессов для того, чтобы создать безопасные лекарственные препараты и медицинские изделия.

        Сосредотачиваясь на оптимизации процесса, можно легко упустить другие, не менее важные, задачи, включая микробиологический контроль.

        Микроорганизмы могут попасть в производственные помещения с сырьём или рабочим персоналом. Часть микроорганизмов безвредна для человека, но некоторые из них могут привести к серьёзным заболеваниям и даже к летальному исходу, если загрязняют готовые лекарственные средства и медицинские изделия.

        Эффективность методов дезинфекции, используемых в процедурах очистки, должна быть доказана посредством уничтожения распространённых микроорганизмов, обнаруженных в соответствующих классифицируемых зонах, на основе должным образом проведённой идентификации микробов и при отслеживании отклонений (изменений).

        Производители фармацевтической продукции должны осуществлять микробиологический контроль в производственных зонах путём мониторинга производственной среды, выявления и идентификации микроорганизмов, и с использованием проверенных и постоянно обновляемых протоколов очистки/дезинфекции.

        Данные шаги необходимо предпринимать для выполнения соответствующих нормативных требований, которые нацелены на обеспечение качества лекарств, медицинских изделий и, следовательно, безопасности пациентов.

        Недостаточно просто обнаружить микроорганизмы. Важно их идентифицировать, чтобы определить риск, который понятен каждому. Отслеживание и определение отклонений (изменений) роста микроорганизмов также важны, потому что помогают выявить обстоятельства, которые могут привести к некорректным подсчётам или условиям.

        Таким образом, понимание факторов, влияющих на сдерживание и контроль загрязнения микроорганизмами, позволяет более эффективно планировать производство и управлять рисками.

 

Идентификация

        Идентификацию микроорганизмов можно проводить, используя методы с разной информативностью, включая окрашивание по Граму, анализ рибосомных белков с помощью матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации с времяпролетной спектроскопией (MALDI-TOF), генетическое секвенирование (генотипический метод) посредством амплификации ДНК, а также технологию полимеразной цепной реакции (ПЦР).

        Каждый метод имеет ограничения, поэтому лучший подход к идентификации микроорганизмов – использование комбинации трёх из указанных методов. После идентификации организмов, которые обычно присутствуют в классифицированных производственных зонах, следует определить, ожидается ли их присутствие или нет.

 

Сбор данных об отклонениях (изменениях) количества распространённых микробов может выявить неожиданную динамику их роста

 

        Для этого необходимо понимание экологии микроорганизмов и особенностей конкретных зон производственной среды, из которых брались образцы.

        Появление микроорганизмов в зонах, не объясняемое их экологией, и особенно в условиях фармацевтического производства, должно быть исследовано, чтобы определить причину их появления.

        Важно, что идентификация патогенных видов помогает разработать соответствующий план действий.

        Кроме того, нужно отслеживать отклонения (изменения) – динамику роста каждого из выявленных микроорганизмов, проводить их посев на питательную среду для обеспечения надёжных программ культуральной диагностики и контроля производственной среды.

 

Отклонения (изменения)

        Сбор надёжных данных об изменении количества микроорганизмов, часто присутствующих в производственной зоне, может выявить неожиданные закономерности их роста.

        Понимание отклонений (изменений) важно, так как это помогает избежать ошибочных выводов по результатам исследования единичного образца, которые дают информацию об этих микроорганизмах, присутствующих только в определённое время. Анализируя отклонения (изменения), можно определить причины ускорения роста и устранить их раньше, чем темпы роста превысят установленные требования. Кроме того, FDA отдаёт предпочтение использованию надёжных данных об отклонениях (изменениях) в стратегиях микробиологического контроля.

 

«Тестирование следует проводить с использованием часто встречающихся микроорганизмов»

 

        Результаты наблюдения отклонений (изменений) обычно оцениваются на уровне рода. Следовательно, если большинство идентифицированных в производственной зоне микроорганизмов относятся к роду Micrococcus или Staphylococcus, источником которых является человек, и при этом отклонения (изменения) их роста сходны, то для предварительной квалификации дезинфицирующего средства можно использовать один типовой (репрезентативный) микроорганизм (см. ниже).

        Если установлено возрастание числа спорообразующих микроорганизмов, например, из рода Bacillus, то один из этих организмов также следует использовать для дальнейшего тестирования, поскольку такие микробы более устойчивы и способны выживать в течение длительного времени даже в жёстких условиях.

 

Тестирование и подбор дезинфицирующих средств

        Большинство организмов, обнаруженных на производственном предприятии, скорее всего, есть в списках нормативных руководящих документов. Однако, и как правило, не все микроорганизмы включены в эти списки.

        В исследованиях по квалификации дезинфицирующих средств нужно выращивать и использовать как изоляты из производственной среды, так и рекомендуемые микроорганизмы, которые являются типовыми (репрезентативными), подлежащими наблюдению в производственной зоне.

        В случаях, когда не было возможности продемонстрировать, что микроорганизмы, часто встречающиеся на объекте, могут быть выделены, FDA выпустило предупреждающие письма.

        Для испытания ростовых свойств изолятов важно, чтобы была правильно подготовлена и сохранена соответствующая питательная среда. Так как питательная среда и условия могут влиять на рост, каждый микроорганизм следует выращивать на разных типах сред для гарантии их выделения.

        Исследование эффективности дезинфицирующих средств должно проводится с использованием микроорганизмов (часто встречающихся в производственной зоне) так часто, как это требуется для ответа на любые вопросы, связанные с отклонениями (изменениями) данных или для внедрения новых дезинфицирующих средств.

        Подбор дезинфицирующих средств определяется их эффективностью против ряда микроорганизмов, которые нужно удалить. Поставщики дезинфицирующих средств обычно указывают необходимую экспозицию – время воздействия (влажного контакта).

        Для оценки эффективности дезинфицирующих средств в производственной зоне могут проводиться исследования суспензии, тесты на поверхностях (также известные как тесты на купонах), показывающие снижение на конкретных поверхностях числа микроорганизмов, обнаруженных в данной производственной зоне, а также исследования на месте (сравнительные статистические тесты).

        Важно протестировать дезинфицирующие средства на всех видах поверхностей, подверженных загрязнению, потому что некоторые средства более эффективны на гладких поверхностях (по сравнению с шероховатыми) или на пористых (по сравнению с непористыми).

        Рекомендуется использовать дезинфицирующие средства до истечения срока годности или какое-то время после его истечения. Исследования на поверхности должны имитировать реальный режим очистки (как можно более простой, который будет применяться персоналом ежедневно).

        На основании результатов исследований по предварительной квалификации следует установить режим комплексной очистки. Следует учесть потенциальное воздействие конкретных дезинфицирующих средств на использующих их персонал и на производственную среду, включая образование остатков, которые могут быть источником загрязнения эндотоксинами.

        Для обеспечения эффективного текущего удаления загрязнения протокол может требовать поочерёдного использования более одного дезинфицирующего средства (или спорицида) или ротации различных дезинфицирующих средств (или спорицидов).

        В общем, рекомендуется чередовать дезинфицирующее средство со спорицидом, а не с другим дезинфицирующим средством. По завершении тестов по предварительной квалификации дезинфицирующего средства и разработки (или обновления) процедур должен быть разработан комплекс тестов для проверки эффективности дезинфицирующего средства, чтобы облегчить будущие аудиты.

 

Текущий процесс

        Непрерывный мониторинг рабочей среды, идентификация микроорганизмов и квалификация дезинфицирующих средств гарантируют, что выбранные дезинфицирующие средства по-прежнему будут эффективны против организмов, присутствующих в производственной зоне, даже если появляются новые микроорганизмы или изменяется динамика роста существующих микроорганизмов.

        Если ожидается, что использование каких-либо дезинфицирующих средств, применяемых в текущих протоколах очистки, будет прекращено, то также потребуются новые исследования по их преквалификации.

        Например, Агентство по охране окружающей среды США (U.S. Environmental Protection Agency) в соответствии с требованиями Федерального закона об инсектицидах, фунгицидах и родентицидах не реже одного раза в 15 лет проверяет все зарегистрированные противомикробные соединения, включая активные дезинфицирующие ингредиенты. Каждый год проверяются различные ингредиенты, и производители обязаны предоставлять данные для поддержки дальнейшего использования их продуктов.

        Один недавний запрос данных привёл к постепенному отказу от 4-трет-амилфенола и к последующему прекращению (в середине 2020 года) производства двух популярных дезинфицирующих средств семейства LpH и Vesphene.

        Важно отслеживать доступность дезинфицирующих средств, используемых в протоколах очистки фармацевтических предприятий, а также заранее подыскивать альтернативные варианты с аналогичными или лучшими характеристиками для замены любых продуктов, которые могут стать недоступными.

        Кроме того, при запуске нового производственного участка важно в кратчайшие сроки произвести квалификацию дезинфицирующих средств, чтобы доказать, что внедрён валидированный режим очистки. Дополнительное исследование по преквалификации дезинфицирующих средств может быть выполнено при обнаружении новых микроорганизмов или при возникновении вопросов в связи отклонениями (изменениями) показателей микробиологического контроля.

 

Последствия невыполнения эффективного режима очистки могут быть очень серьезными

 

Опыт очень важен!

        Данные об отклонениях (изменениях), полученные в ходе мониторинга среды производственных зон фармацевтического предприятия, следует использовать для выбора подходящих изолятов с целью их использования в проверке ростовых свойств и в квалификации дезинфицирующих средств для подтверждения эффективности режимов очистки против типичных микроорганизмов данных зон.

        Для этого могут потребоваться значительные затраты времени, усилий и ресурсов, однако эта работа по-прежнему важна, поскольку обеспечивает безопасность лекарственных средств и изделий медицинского назначения.

        Последствия невыполнения эффективного режима очистки могут быть очень серьёзными. В лучшем случае придётся забраковать партию изделий, потратив время на выявление основной причины загрязнения, что потребует расходов от производителя, в худшем случае - пациенты из группы риска могут заболеть или даже умереть.

        Лучшие партнёры могут поддержать реализацию всех мероприятий по обеспечению постоянного соблюдения требований и безопасности пациентов. Они знают, какие исследования необходимо выполнить, как интерпретировать их результаты и какие действия нужно предпринять.

 

Список литературных источников

  1. www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/GMPSterilePharmaceuticalProductsTRS961Annex6.pdf.
  2. www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/env_monitoring_cleanrooms_final.pdf?ua=1.
  3. www.pda.org/bookstore/product-detail/4394-tr-70-cleaning-and-disinfection-programs.
  4. https://shop.bsigroup.com/ProductDetail?pid=000000000030379556.
  5. www.usp.org/harmonization-standards/pdg/general-methods/sterility-test.
  6. www.drugfuture.com/pharmacopoeia/usp35/PDF/0619-0622%20%5B1072%5D%20DISINFECTANTS%20AND%20ANTISEPTICS.pdf.
  7. www.pda.org/pda-europe/news-archive/full-story/2015/05/27/usp-1116-and-its-implications-for-measuring-microbial-recovery-rates.
  8. http://microbiologynetwork.com/usp-microbiological-best-laboratory-practices.asp.
  9. www.fda.gov/media/88801/download.
  10. www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/compliance-actions-and-activities/warning-letters.
  11. www.epa.gov/pesticide-reevaluation/registration-review-schedules.

 


 

< вернуться назад