Проектирование, квалификация и эксплуатация мощностей для производства лекарственных средств, содержащих опасные вещества

Проектирование, квалификация и эксплуатация мощностей для производства лекарственных средств, содержащих опасные вещества  

        В соответствии с ключевым принципом, изложенным в Главе 1 Правил надлежащей производственной практики [1], «производитель должен производить лекарственные средства таким образом, чтобы гарантировать их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье и (или) протоколу клинического исследования и минимизировать риск для пациентов, связанный с безопасностью, качеством и эффективностью лекарственных средств». Ключевая тема настоящей статьи – минимизация тех рисков для безопасности пациентов, которые дополнительно возникают при производстве лекарственных средств, содержащих опасные вещества (в сравнении с производством препаратов без опасных компонентов в составе). Также будут рассмотрены основные требования некоторых нормативных документов и рекомендаций, релевантные вопросам производства лекарственных средств, содержащих опасные вещества, с акцентом на отличия от общих мер, которые актуальны при производстве лекарственных средств в целом.

        В контексте разбора требований и рекомендаций будут рассматриваться и вопросы обеспечения безопасности персонала, занятого на таких производствах, однако эти вопросы не являются основными для данной статьи. Тема настоящей публикации неразрывно связана с рисками перекрестного загрязнения лекарственных средств и, следовательно, алгоритмами принятия решений о создании выделенных производственных мощностей для выпуска тех или иных наименований. В то же время подробные алгоритмы такой оценки являются отдельной темой[1]. Будем считать, что решение об обособлении рассматриваемых объектов уже принято.

        Прежде всего необходимо определиться, какие вещества будут признаны «опасными». В соответствии с техническим регламентом Евразийского экономического союза «О безопасности химической продукции»[2]^,[3] [2], к химической продукции, обладающей свойствами, опасными для жизни, здоровья человека и животных, относится продукция:

1. обладающая острой токсичностью[4] в отношении воздействия на живой организм;
2. вызывающая разъедание (некроз) и раздражение кожи
3. вызывающая серьезное повреждение (раздражение) глаз;
4. оказывающая сенсибилизирующее действие;
5. обладающая мутагенными свойствами (мутагены);
6. обладающая канцерогенными свойствами (канцерогены);
7. воздействующая на репродуктивную функцию;
8. обладающая избирательной токсичностью на отдельные органы (органы-мишени) и (или) системы живого организма при однократном и кратковременном воздействии или при многократном и продолжительном воздействии;
9. представляющая опасность при аспирации;
10. стойкая, способная к накоплению в биологических объектах токсичных веществ;
11. характеризующаяся особенной стойкостью и способностью к бионакоплению;
12. уровень опасности которой соответствует уровню опасности таких соединений, как, в частности, "разрушители" эндокринной системы, по которым существует научно обоснованное доказательство их вероятного серьезного воздействия на окружающую среду и здоровье человека.

        В соответствии с тем же документом [2], опасной для окружающей среды признаётся химическая продукция:

1. разрушающая озоновый слой;
2. обладающая острой и хронической токсичностью для водной среды;
3. обладающая способностью к биоаккумуляции;
4. устойчивая к процессам разложения и трансформации (персистентности);
5. обладающая токсичностью для почвы.

        В Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) «О Руководстве по производству лекарственных средств, содержащих опасные вещества»[5] [3] (этот документ является региональной версией руководства ВОЗ «WHO Good Manufacturing Practices for pharmaceutical products containing hazardous substances» [4]) указано, что «Руководство устанавливает подходы к организации фармацевтического производства, применяемые при промышленном производстве лекарственных средств (в том числе активных фармацевтических субстанций), содержащих такие опасные вещества, как некоторые гормоны, стероиды и цитотоксины».

        В соответствии с перечнем противоопухолевых и других опасных препаратов для медицинского применения, составленным национальным институтом охраны труда США (The National Institute for Occupational Safety and Health, NIOSH)[6] [5], статьями USP <795> [6] и USP <800> [7] к опасным относят лекарственные средства:

• обладающие канцерогенными свойствами;
• обладающие тератогенными или другими эмбриотоксическими свойствами;
• воздействующие на репродуктивную функцию;
• обладающие избирательной токсичностью в малых дозах (<10 мг/день или <1 мг/кг в день или <10 мкг/м³ вдыхаемого воздуха);
• обладающие генотоксическими свойствами;
• новые препараты, по структуре и профилю токсичности схожие с существующими препаратами, которые признаны опасными по вышеуказанным критериям.

        Правила надлежащей производственной практики [1] практически не раскрывают особенностей работы с опасными веществами. Во введении в Правила указано, что они «не распространяются на вопросы охраны труда персонала, занятого в производстве». Частью I предписано, что «персонал, работающий в зонах, где контаминация представляет опасность (например, в чистых зонах или в зонах, где работают с высокоактивными, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами), должен пройти специальное обучение» (п. 2.12), а также, что необходимо выделять производственные участки в случаях, когда «научные данные токсикологической оценки не подтверждают возможность надлежащего контроля риска (например, высокосенсибилизирующие материалы с аллергенным потенциалом, такие как бета-лактамы)» (п.п. 3.6i). В части II указано, что производство пенициллинов или цефалоспоринов следует осуществлять в специально выделенных производственных зонах, которые могут включать помещения, оборудование для обработки воздуха и технологическое оборудование (4.40), и что то же требование применимо к веществам с инфицирующими свойствами, веществам с высокой фармакологической активностью или токсичностью (например, некоторые стероиды или цитотоксические противоопухолевые средства)), за исключением тех случаев, когда установлены и осуществляются валидированные процедуры инактивации и (или) очистки (п. 4.41). Приложение 1 к Правилам надлежащей производственной практики допускает «разные варианты в отношении подачи воздуха и перепада давлений, которые могут потребоваться из-за присутствия некоторых материалов (например, патогенных, высокотоксичных, радиоактивных материалов или живых вирусов, или бактериальных материалов, или препаратов из них)», а также акцентирует внимание на то, что «для некоторых операций может быть необходима деконтаминация помещений и оборудования и обработка воздуха, удаляемого из чистого помещения (зоны)» (п. 53 Приложения 1).

        Очевидно, что в правилах надлежащей производственной практики содержится недостаточно информации, необходимой для разрешения всех вопросов, возникающих при проектировании линий, предназначенных для выпуска лекарственных средств, содержащих опасные вещества. Однако с 25 ноября 2020 года вступают в силу рекомендации ЕЭК, посвященные этой теме [3]. Остановимся подробнее на этом документе и отличиях региональной версии от руководства ВОЗ [4].

        Уже в общих положениях этого документа (Раздел I) указано, что «продукцию следует производить в закрытых системах. В случае если производство продукции в закрытых системах невозможно, следует представить обоснование этого в досье производственной площадки» (п. 4). В документе ВОЗ конкретики меньше и указано лишь, что «там, где это возможно, продукцию следует производить в закрытых системах» (п. 1.4).

        Раздел III документа проясняет некоторые особенности обособленного производства – его «следует осуществлять в отдельных, специально предназначенных и обеспеченных всем необходимым помещениях. Такие помещения могут располагаться в одном здании вместе с помещениями, предназначенными для производства другой продукции, но должны быть отделены физическим барьером и иметь отдельные входы, комнаты для персонала и системы подготовки воздуха. При оценке рисков следует определить степень разделения прилежащих помещений и возможность пользования общими вспомогательными системами» (п. 7). Таким образом, не во всех случаях обязательным будет возводить отдельные здания, но любое совмещение производства опасных веществ с производством веществ общего ряда должно быть оценено, а сам производственный объект предпочтительно проектировать как «закрытый (containment facility)» (9 / 2.3[7]). При эксплуатации объекта следует предусмотреть ряд мер, таких как «соответствующее проектирование и размещение помещений», «проектирование производственных процессов с использованием закрытых систем или барьерной технологии», «соответствующее проектирование систем обогрева, вентиляции и кондиционирования воздуха (Heating, Ventilation, and Air Conditioning, HVAC)», «установка систем вывода воздуха», «процедуры снятия персоналом технологической одежды и ее деконтаминации», «мониторинг показателей экспозиции опасных веществ, которой подвергается персонал», «проведение медицинского и административного контроля» (9 / 2.4). Следует отметить, что в документе ВОЗ указано, что «при эксплуатации объекта может понадобиться сочетание некоторых или всех предложенных мер», в то время как в рекомендации ЕЭК не попала оговорка о том, что можно использовать только некоторые из предложенных в пункте 9 мер.

        В Разделе IV документа указано, что «не вся продукция обладает одинаковой фармакологической активностью, поэтому для определения потенциальной опасности для персонала и окружающей среды следует проводить оценку рисков», в ходе которой «необходимо определить, какие фазы циклов производства и контроля качества лекарственного препарата будут попадать в процедуру оценки рисков» (10 / 4.1). Также предписано, что «выполнять указания по проектированию и эксплуатации объектов, изложенные в настоящем Руководстве, следует только в том случае, если в результате оценки рисков установлено, что продукты или материалы (с которыми ведется работа) представляют риск для персонала и/или населения и/или окружающей среды» (п. 11).

        Пятый раздел указывает, что «требования, предъявляемые к производству продукции в части ее защиты от контаминации, в том числе перекрестной, класса чистоты воздуха производственных помещений, его температуры и влажности не должны отличаться от требований, предъявляемых к производству других лекарственных средств» (п. 13) и отсылает к Правилам надлежащей производственной практики [1] и Руководству по идентификации рисков совмещенного производства [8]. В рекомендациях ВОЗ (п. 5.1) не приведена ссылка на последнее руководство, так как на момент издания документа еще не были разработаны ныне действующие инструкции по токсикологической оценке.

        В восьмом разделе Рекомендаций приведены более детальные решения по организации производственных зон и их описанию. В частности, указано, что «связь между внутренней средой производственных помещений и внешней окружающей средой необходимо обеспечивать с помощью тамбур-шлюзов с воздушным душем для персонала (PAL-шлюз) и (или) тамбур-шлюзов с воздушным душем для материалов (MAL-шлюз), помещений для переодевания, передаточных шлюзов, передаточных окон, устройств для деконтаминации и т. д.» (25 / 8.2). Кроме того, указано, что «следует обеспечить создание необходимых для безопасной работы каскадов давления и изоляции, а также возможность выполнения их очистки и удаление загрязнений» (27 / 8.4). Производственная площадка, как и в общем случае, должна быть достаточно подробно описана в документах предприятия с указанием видов деятельности, выполняемых вблизи площадки, с обозначением «точек входа и выхода воздуха из систем вентиляции по отношению к точкам входа и выхода воздуха систем вентиляции других производственных зон» (28 / 8.6–8.9). Следует отметить, что документ ЕЭК конкретизирует, что такое описание должно содержаться именно в досье производственной площадки. Ключевым отличием от привычных нам принципов организации работы является то, что «помещения производственной зоны, в которых открытая продукция представляет риск, следует содержать под отрицательным давлением по отношению к окружающей среде» (30 / 8.11; 33«б» / 9.3).

        Надлежащим образом организованная система вентиляции является ключевым инструментом для предотвращения распространения опасных веществ. Этому вопросу посвящена значимая часть рассматриваемого документа – разделы IX, X и XI, в которых детально рассмотрены необходимые технические решения. В частности, акцентировано внимание на необходимости обосновывать возможность использования на объекте рециркулируемого воздуха (41 / 10.2), при этом указано, что предпочтительнее использовать системы без рециркуляции. Решение о повторном использовании подготовленного воздуха должно приниматься ключевым персоналом (п. 41 / 10.2), а рециркулировать воздух можно только в пределах той же производственной зоны и при условии дополнительной фильтрации отработанного воздуха через HEPA-фильтры класса не ниже H13 (33«и» / 9.3), которая должна выполняться на отдельной установке фильтрации и до возвращения воздуха в вентиляционную установку (п. 44 / 10.5). При проектировании и эксплуатации систем вентиляции следует «исключить прямой выпуск воздуха наружу» (33«а» / 9.3; 56 / 11.11), а «градиенты давления воздуха должны исключить возможность возникновения неконтролируемого потока воздуха между производственной зоной и внешней окружающей средой» (33«б» / 9.3). Приведены прямые указания на то, что следует предусмотреть резервирование систем воздухоподготовки (33«д» / 9.3), источников электропитания производственной площадки (39 / 9.9). При этом в руководстве ВОЗ использована формулировка «следует рассмотреть вопрос о резервировании систем электропитания», в то время как региональное руководство говорит нам о том, что «следует предусмотреть <…> наличие резервных источников питания». Важно обратить внимание на то, что приточные и вытяжные вентиляторы должны быть синхронизированы так, чтобы надлежащие каскады давления сохранялись в момент пуска и выключения систем, и не возникало обратного тока воздуха (33«е» / 9.3; 45 / 10.6).

        Одна из самых нетривиальных задач проектирования таких линий – необходимость «сохранения каскадного перепада давления воздуха в помещениях производственной зоны при отрицательном значении давления воздуха по отношению к давлению воздуха окружающей среды» с одновременным выполнением всех требований «к каскадному перепаду давления в отношении защиты продукции от контаминации опасными веществами, защиты персонала от воздействия опасных веществ и исключения распространения пыли за пределы одной производственной зоны» (33«ж» / 9.3). На практике это, как правило, означает необходимость предусмотреть дополнительный «периметр» шлюзов, который будет защищать производственную среду от внешних загрязнителей и одновременно – внешнюю среду от опасных веществ, что также позволит выполнить рекомендацию (33«м» / 9.3) о том, что «в окончательном или изолирующем периметрах производственной зоны <…>, находящихся на границе производственной зоны с внешней окружающей средой <…>, должно поддерживаться положительное по отношению к внешней окружающей среде давление». Следует обратить внимание на то, что придется предусмотреть «визуальные индикаторы состояния давления в каждом помещении производственной зоны» (33«з» / 9.3), в отличие от схожего требования «классических» правил контролировать разницу (перепад) давлений между помещениями, но только если этот перепад критичен (п. 55 Приложения 1 [1]). Это требование соотносится с пунктом 38 / 9.8 Рекомендаций ЕЭК, который также регламентирует необходимость ведения записей о градиентах давления.

        Фильтры грубой и тонкой очистки, на которые подается выбрасываемый или рециркулируемый воздух, должны быть оснащены устройствами для их безопасной замены (как правило методом «из мешка в мешок» (bag in – bag out, BIBO) (33«к» / 9.3), а в тех случаях, когда выброс загрязненного воздуха особо опасен, следует предусмотреть два последовательно установленных набора HEPA-фильтров (48 / 11.3). Также не следует забывать об особых мерах предосторожности при непосредственной передаче контейнеров из зоны первичной упаковки в зону вторичной упаковки через соединения тоннельного типа (mouse hole) - в этом случае понадобится предусмотреть передаточную зону с давлением, отрицательным по отношению к обоим смежным помещениям (34 / 9.4).

        Отдельно следует остановиться на пункте 35 документа, который предписывает «установить HEPA-фильтры на выходе системы подачи воздуха в помещения». Формулировка несколько неоднозначная и, вероятнее всего, данный пункт соответствует пункту 9.5 руководства ВОЗ, в котором говорится, что там, где это возможно, следует устанавливать приточные HEPA-фильтры терминально (на входе системы подачи воздуха в помещение). Такое решение является предпочтительным для любого чистого помещения, так как снижает риски загрязнения и перекрестного загрязнения в случае остановки системы вентиляции или ее сбоя.

        Также важен пункт 37, который предписывает внести в досье производственной площадки «описание системы подачи воздуха, в том числе чертежи фильтров и их спецификации», «кратности воздухообмена, градиенты давления», «классы чистоты помещений и их спецификации». Этот пункт соответствует пункту 9.7 руководства ВОЗ, в соответствии с которым от производителя ожидают, что он предоставит «описание системы, включающее чертежи, детализирующие установленные (в системах воздухоподготовки) фильтры и их (фильтров) характеристики».

        Использование систем воздухоподготовки без рециркуляции – это энергетически неэффективное и потому дорогое решение. Однако в случаях, когда все же приходится применять технические решения с притоком только свежего воздуха, допустимо использовать рекуператоры, но при этом необходимо подтвердить с помощью анализа рисков отсутствие угрозы перекрестного загрязнения (42 / 10.3, 43 / 10.4).

        Эксплуатация блоков фильтрации удаляемого или рециркулируемого воздуха с системой безопасной замены фильтров (например, BIBO) имеет свои особенности. Так, все наборы фильтров должны быть оснащены дифференциальными манометрами для регулярного мониторинга величины аэродинамического сопротивления фильтров, при подключении которых следует использовать трубки из меди или нержавеющей стали (но не пластиковые) с возможностью перекрыть поток воздуха при снятии манометра (49 / 11.4; 50 / 11.5). Необходимо (как и в других случаях) контролировать фильтры на утечку в соответствии со стандартом ISO 14644-3 [9] (53 / 11.8). Однако вытяжные фильтры при работе системы будут находиться под отрицательным давлением, что усложняет их проверку любым из способов, описанных в стандарте 14644-3. В рассматриваемом нами документе предложено решение данной проблемы с помощью системы обводного канала, соединяющего точку воздуховода, расположенную после вытяжного вентилятора с точкой, расположенной до блока вытяжных фильтров (54 / 11.9). Также возможны альтернативные варианты решения этой проблемы, например, путем установки счетчика частиц непосредственно в воздуховод или используя приборы (фотометры аэрозоля) с техническими характеристиками, позволяющими отбирать пробы при тех или иных величинах разряжения в воздуховоде.

        Также следует обратить внимание на взаимное расположение точек забора наружного воздуха и точек выброса воздуха в атмосферу, чтобы минимизировать вероятность повторного забора отработанного воздуха (57 / 11.12). Для размещения пылеуловителей, очистки и опорожнения портативных устройств для сбора пыли следует предусмотреть помещения с отрицательным давлением относительно давления окружающей среды, вход в которые во время работ ограничен для персонала, не прошедшего соответствующее обучение и не имеющего необходимых средств индивидуальной защиты (58 / 11.13; 59 / 11.14). Следует вести и сохранять записи об удалении загрязненных фильтров и пыли, причем, согласно региональной версией руководства, эти сведения также необходимо включить в досье производственной площадки (60 / 11.15).

        В руководстве Международной ассоциации фармацевтического инжиниринга (International Society for Pharmaceutical Engineering, ISPE) по системам вентиляции и кондиционирования воздуха [10] также описаны некоторые особенности работы с опасными веществами. Они во многом идентичны уже описанным, поэтому остановимся только на тех моментах, которые не дублируют вышеупомянутые решения.

        В разделе 3.2.3, регламентирующем общие особенности работы, указано, что системы без рециркуляции следует использовать при открытых процессах. Оговорено, что везде, где это возможно, необходимо использовать жесткие (но не гибкие) воздуховоды. Системы аварийной сигнализации должны быть подключены к источнику бесперебойного или резервного питания в тех случаях, когда не предусмотрено резервирование систем вентиляции.

       Раздел 3.8.1 описывает решения, которые следует использовать при производстве твердых лекарственных форм для перорального применения. Так более подробно описаны решения по рециркуляции: при закрытых процессах следует использовать рециркуляцию через одну ступень HEPA-фильтров, а если есть сомнения в изолированности процесса, то рециркулировать воздух следует через две ступени HEPA-фильтров. Фильтрующие системы для вытяжного воздуха (BIBO) рекомендуется устанавливать как можно ближе к помещению, в котором осуществляется процесс, чтобы минимизировать протяженность загрязняемого участка воздуховода. С целью локализации пылящих процессов следует использовать раздельные шлюзы для входа и выхода персонала. При этом следует поддерживать во входных шлюзах давление, положительное по отношению к обоим смежным помещениям, а в шлюзах для выхода персонала – отрицательное.

       Работа с опасными веществами при асептической рассыпке описана в разделе 3.9.2 документа. Такие процессы следует вести в изоляторах, имеющих собственные системы воздухоподготовки. Шлюзы для входа и выхода персонала также должны быть раздельными. При этом давление во входном шлюзе должно быть выше, чем в примыкающих, менее критичных помещениях, но ниже, чем в зоне асептической рассыпки. Между таким шлюзом и асептической зоной следует предусмотреть шлюз (air-lock) класса чистоты B с давлением, повышенным относительно смежных помещений. Зоны для выхода персонала должны быть отделены от помещения для асептического наполнения воздушным шлюзом низкого давления, а в комнатах для снятия технологической одежды следует поддерживать давление, отрицательное по отношению к смежным зонам.

       Отметим некоторые особенности квалификации помещений, предназначенных для работы с опасными веществами. Высокоэффективные фильтры (High Efficiency Particulate Air-Filter, HEPA) в установках BIBO, как правило, недоступны для сканирования в соответствии с разделом В.6.3 ГОСТ Р ИСО 14644-3-2007 [9], поэтому их целостность приходится проверять по менее чувствительной методике, изложенной в разделе В.6.4 «Испытание интегральной целостности фильтров, установленных в воздуховоды или кондиционеры». При этом необходимо достичь однородного смешения потока воздуха и подаваемого аэрозоля до и после фильтра. Для однородного смешения следует подавать тестовый аэрозоль и проводить отбор проб на достаточном расстоянии от фильтра. Это следует учитывать при выборе систем BIBO и согласовании расположения тестовых портов. Также следует соотносить риски наличия протяженного участка воздуховода (для равномерного смешения тестового аэрозоля с воздухом) с рисками удаленности от производственных помещений блоков BIBO. Не стоит забывать о том, что при квалификации помещений, где ведется работа с открытым продуктом и давление отрицательное по отношению к окружающей среде отрицательное, следует проводить испытание герметичности ограждающих конструкций в соответствии с разделом В.13 ГОСТ Р ИСО 14644-3-2007 [9]. Кроме того, существует специфическое требование о необходимости в производственной зоне при запуске и остановке вентиляторов приточного и вытяжного воздуха поддерживать давление, отрицательное относительно окружающей среды. Поэтому в программу квалификации следует включить проверку выполнения этого условия.

Заключение

        На сегодняшний день задача проектирования площадок для производства лекарственных средств, содержащих опасные вещества, по-прежнему остается непростой. В каждом случае необходимо гармонизировать индивидуальные технологические решения и выполнение требований к обеспечению безопасности пациентов, персонала предприятия и окружающей среды, избегая при этом чрезмерно сложных для обслуживания и квалификации или сверхдорогих решений. Такая задача требует слаженной и скрупулезной работы высококомпетентных специалистов по фармацевтической инженерии, обеспечению качества лекарственных средств, валидации и квалификации, а также в области токсикологии и промышленной безопасности.

Список литературных источников

1. Решение Совета ЕЭК № 77 от 03.11.2016 г. «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики  Евразийского экономического союза» https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01511921/cncd_21112016_77.
2. Решение совета ЕЭК № 19 от 03.03.2017 О техническом регламенте Евразийского экономического союза «О безопасности химической продукции» https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01517574/cncd_18052017_19.
3. Рекомендация Коллегии ЕЭК № 9 от 21.05.2020 г. «О Руководстве по производству лекарственных средств, содержащих опасные вещества» https://docs.eaeunion.org/Pages/DisplayDocument.aspx?s={e1f13d1d-5914-465c-835f-2aa3762eddda}&w=9260b414-defe-45cc-88a3-eb5c73238076&l={8a412e96-924f-4b3c-8321-0d5e767e5f91}&EntityID=25570.
4. WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products containing hazardous substances, WHO Technical Report Series, No. 957, 2010 https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/GMPPharmaceuticalProductsCcontainingHhazardousSubstancesTRS957Annex3.pdf?ua=1.
5. NIOSH List of Antineoplastic and Other Hazardous Drugs in Healthcare Settings, 2016 https://www.cdc.gov/niosh/docs/2016-161/default.html.
6. USP General Chapter <795> Pharmaceutical Compounding – Nonsterile Preparations https://www.usp.org/compounding/general-chapter-795.
7. USP General Chapter <800> https://www.usp.org/compounding/general-chapter-hazardous-drugs-handling-healthcare.
8. Решение Коллегии ЕЭК № 1 от 14.01.2020 г. «Об утверждении Руководства по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях» https://docs.eaeunion.org/ru-ru/Pages/DisplayDocument.aspx?s=%7Be1f13d1d-5914-465c-835f-2aa3762eddda%7D&w=9260b414-defe-45cc-88a3-eb5c73238076&l=%7B8a412e96-924f-4b3c-8321-0d5e767e5f91%7D&entityid=24559.
9. ГОСТ Р ИСО 14644-3-2007. Национальный стандарт Российской Федерации. Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 3.
10. ISPE Good Practice Guide: Heating, Ventilation, & Air Conditioning (HVAC) https://guidance-docs.ispe.org/Good-Practice-Guide- Методы испытаний (идентичен международному стандарту ISO 14644-3:2005 «Cleanrooms and associated controlled environments - Part 3: Test methods»^[9]).Heating-Ventilation-And-Air-Conditioning-(HVAC)/.
11. ISPE Baseline Guide Volume 7: Risk-Based Manufacture of Pharma Products https://guidance-docs.ispe.org/cdn-1,570,742,085,358/Baseline-Guide-Volume-7-Risk-Based-Manufacture-of-Pharma-Products/.

Скачать статью в .pdf-формате